2024年11月11日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》期刊上发表了一篇名为《人脑脊液的蛋白质组学分析揭示了神经相关的调控机制，并暗示了阿尔茨海默病的致病蛋白》的研究论文。研究团队利用SomaScan 5k和7k面板对来自3506名参与者的多中心脑脊液（CSF）样本进行测量，并结合基因组数据，分析了6361种不同的蛋白质，从而生成了迄今为止最为庞大的CSF pQTL图谱。

研究中确定了1883种蛋白质的3885个相关性，包括2885个新的pQTL，显示CSF中的基因调控具有独特性。同时，研究团队在3号染色体3q28（靠近OSTN）和19号染色体19q1332（靠近APOE）上鉴定出富含神经特异性和神经发育相关基因的多效性区域。通过蛋白质组全关联研究（PWAS）、共定位分析和孟德尔随机化，研究人员将其与阿尔茨海默病（AD）相关联，最终确定了38种潜在的致病蛋白，其中15种已知可用于临床治疗。

此外，研究团队还发展了一种基于蛋白质组学的阿尔茨海默病预测模型，其性能显著优于以遗传学为基础的模型。这些发现为深入理解与大脑和神经系统相关的生物学机制提供了重要线索，有助于识别更多的致病蛋白和潜在的药物靶点。

该研究涉及多个临床队列，包括ADNI（689样本）、巴塞罗那（198样本）、DIAN（195样本）、FACE（439样本）、Knight-ADRC（2021年10月805样本，2023年6月47样本）、MARS（176样本）及斯坦福大学（172样本）。所有参与者均为无血缘关系的欧洲血统个体，确保了实验结果的可靠性和可重复性。

通过对蛋白质组结构的独特遗传特征进行分析，研究团队确定了2042个适配体与2477个独立显著pQTL关联。这些结果揭示，顺式-pQTL和反式-pQTL之间的关系具有高度特异性。此外，蛋白质调控与RNA的作用机制有所不同，强调了翻译后修饰（如磷酸化、糖基化及剪切）在调控CSF蛋白质水平中的重要性。

在与阿尔茨海默病关联的分析中，研究者使用了三种互补的方法来进一步探讨蛋白质的致病性。结果显示，108种蛋白质和125个pQTL之间呈显著相关关系，17种被识别为潜在的致病蛋白。此研究以及未来通过尊龙凯时开展的进一步探索，将在阿尔茨海默病的早期筛查和治疗中发挥重要作用。

通过对蛋白质组学数据的深入挖掘，研究团队不仅确定了一系列新的致病蛋白，还探讨了这些生物标志物在阿尔茨海默病早期识别中的应用潜力。随着越来越多的研究向前推进，了解蛋白质与疾病之间的紧密联系，显得尤为重要。使用与尊龙凯时共同发展的新方法，这些发现将能极大地推进未来阿尔茨海默病的治疗方案。